乙型肝炎病毒自述:我的前世、今生和来世

我是乙肝病毒,属嗜肝DNA病毒。

作者:兰州总医院传染结核科 王方

审校:《肝脏》杂志主编 陈成伟教授

我是乙肝病毒,属嗜肝DNA病毒。让我先回顾下祖先的历史:我们热爱人类,人类是我族的honey(蜜糖),在1963年被人类发现之前,我们对于人类来说是隐身的。先祖们定居在人类的肝脏内,因为肝脏真象个宫殿,血流充足、营养丰富、环境适宜。但要想长期占有这个豪华的宫殿,我们必须同人体的免疫系统进行顽强的斗争。成年人的免疫系统十分发达,我们侵入后最终只有不足10%的患者转为慢性而使我们可以长期居留。我们最喜欢侵入胎儿、新生儿和婴幼儿体内,因为他们的免疫系统发育极不完善,绝大多数几乎形同虚设,我们可以长驱直入,从容地长期居住在肝脏,无忧无虑地生活,肆无忌惮地繁殖,继而可遍布于人的外周血和体液(唾液、汗液、乳汁、精液、阴道分泌物等)中,健康人破损的皮肤和粘膜,只要沾染极微量的肉眼不可见的我们在其中活跃复制的血液和体液就会发生传染。


当然,随着婴幼儿逐渐成年,他们的免疫系统功能也慢慢发育成熟,开始能识别和攻击我们,我们会和他们发生战争。通常在没有外界力量的帮助下,人类靠自己的力量在绝大多数情况下打败不了我们,战争会一直持续,这样的持久战会给人类的肝脏制造各种各样的灾难:炎症和不断加重的肝纤维化、肝炎肝硬化、肝衰竭、肝癌(我们是中国人发生肝硬化和原发性肝癌的首要原因),还有各种各样相关的并发症,如上消化道大出血、肝昏迷、腹水、感染性腹膜炎和其他严重的感染等等。我们最辉煌的时候曾经成功地使地球上3.5亿人成为慢性感染者。看着人类因为我们而遭病痛的折磨,最终悲惨地死去,我们弹冠相庆,特别有成就感。那可真是我族的芳华岁月......


然而,好景不长,不幸的事情还是发生了:1963年,对于我们来说是个刻骨铭心的痛苦时刻,那个叫巴鲁克.布隆伯格(Baruch S. Blumberg)的讨厌的澳大利亚人和他的同事们在一个澳洲土著人血清中发现了我们的外衣表面抗原(HBsAg)。从那一刻起我们的厄运就开始了,人类揭露我们身份的步伐势如破竹:1968年人类科学家发现HBsAg只是我们身体的一部分,1970年我们身体的秘密终于被人类完全破解了,一直披在我们身上的神秘面纱被揭开了,我们的原形Dane颗粒被赤裸裸地暴露在他们的面前。我们感到从未有过的羞耻、恐慌和愤怒,我们对于人类真是又爱又恨,自此以后我们只能更加小心谨慎地在人体内生存了......


我不得不佩服人类实在是太厉害了,一旦认清我们的真实面貌以后,他们决意战胜我们的斗争是一路高歌猛进:

1981年制造出了第一支针对我们的血源性乙肝疫苗,

1991年在中国开始推广接种,

1992年列为新生儿计划免疫,紧接着基因工程乙肝疫苗问世,

2004年起开始推广使用,

2005年起疫苗接种费用全免。我们在人类身上代代相传寄生的幸福时光遭到了毁灭性的打击。 

1976年人类科学家开始试用干扰素打击我们,90年代开始广泛使用,

1998年随着抗击我们的核苷类药物家族的第一个药物“拉米夫定”的问世,我们的命运持续衰落,紧接着阿德福韦、聚乙二纯化干扰素、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦等药物紧锣密鼓上市,就像一枚又一枚的炸弹,一枚比一枚威力大,轰隆轰隆,炸得我们心惊胆战、血肉横飞,尤其是恩替卡韦和替诺福韦,是我们最强大的敌人,我们闻风丧胆,只要遭遇了他们,几乎只有死路一条。


当然我们怕的还有干扰素,尤其是聚乙二纯化干扰素,他们不仅能直接攻击我们,还可以通过调动人体的免疫系统攻击我们,免疫系统一旦强大起来,不仅可能消灭我们的核心——DNA,还可能消灭作为我们感染标志的HBsAg,甚至我们复制的模板cccDNA,最终达到我们死无葬身之地而被他们称为“彻底治愈”的目的。值得庆幸的是干扰素只在不足30%的患者身上发挥部分作用,彻底治愈率不足10%。


正是因为人类的这一系列穷追猛打,被我们感染的人数在大幅度下降。中国人HBsAg阳性的人口从1996年的9.16%下降到2006年的7.18%,2014年流行病学调查显示中国0-15岁儿童HBsAg阳性率不足1%,16-30岁人群的HBsAg的阳性率不足5%。我们得意忘形的辉煌岁月是一去不复返了。

唉,说多了都是泪啊......


小V的故事

下面,以我的经历和遭遇来说说我的前世、今生和来世吧:

我,叫小V,现在寄居在一个叫阿雅的19岁女孩的肝脏中。阿雅的家在中国西部偏避的农村,我们世代寄居在阿雅家族体内已经上百年历史了,据透露,我族最早侵入阿雅家族体内是从清朝末年农民起义将领手下的一个伤残士卒开始的。阿雅的姥姥、舅舅、姨妈,还有妈妈都被我们感染。我的前世在阿雅妈妈肝脏内寄居,多年前,阿雅的妈妈已经因为肝硬化、肝癌去世了。我的前世是幸运的,阿雅妈妈因为地处偏僻的农村,缺医少药,从来没有做过健康体检,所以我们从来没有被发现过。她常年劳作,体质很差,在我们的肆意妄为下,阿雅妈妈经过慢性乙型肝炎、肝硬化阶段,最后发展到肝癌。她出现右上腹痛并且越来越严重,开始出现黄疸、右上腹部包块隆起、吃不下饭消瘦得皮包骨头,才被家人送去就医,可为时已晚,阿雅的妈妈在发现肝癌后不到一个月就去世了。

那时候阿雅才12岁,我清楚地记得小小的阿雅扑在妈妈的身旁哭得撕心裂肺,我有点同情阿雅,差点落泪,但让人致病是我的本性,人类会说我掉的是鳄鱼的眼泪。阿雅妈妈去世后,在医师的建议下,阿雅和她的哥哥、姐姐都做了检查,结果发现她的哥哥、姐姐都是活动性慢性乙肝患者,肝功能明显异常。现在他们已经开始接受恩替卡韦抗击我们,我也只能眼睁睁的看着兄弟姐妹们被打得奄奄一息也无能为力,我自身尚且前途暗淡,性命难保。医师说阿雅是大三阳,肝功能尚正常,乙肝病毒活跃复制,属于“慢性乙肝病毒携带者”,尚处于免疫耐受期,也就是说她的免疫系统不能识别我们,处于麻痹状态,没有任何作为。医生说阿雅这时候抗病毒效果不好,建议她定期检查,等到她的免疫系统开始识别和清除病毒的时候,也就是免疫耐受期被打破时,她就要象她的哥哥、姐姐那样开始接受抗病毒治疗了。到那时我的厄运也就开始了......

下面说说我是怎么样从我的前世阿雅妈妈体内进入到阿雅体内的。阿雅妈妈怀阿雅时已经是活动的慢性乙型肝炎患者,我们在她妈妈体内活跃复制,分批次通过三种途径进入阿雅体内:

第一批在她妈妈怀孕期间我们在子宫内经过胎盘进入阿雅胎儿体内,

第二批在分娩的过程中阿雅误吸了产道中的母血、羊水及阴道分泌物,我们乘机经阿雅的粘膜或皮肤破溃处进入其体内,

第三批是在产后母乳喂养和她妈妈密切接触过程中,偷偷进入阿雅体内。

三批次汇合后我们的力量开始壮大。因为我在阿雅出生前已经在她的体内,所以她的免疫系统不能识别我这个外来物体,而视我为阿雅的一部分,对我没有任何防卫措施,加之刚出生时阿雅的免疫系统本身就比较弱小,所以在阿雅童年和青少年时,阿雅的免疫系统没有力量对抗我们。阿雅小小的肝脏是我的摇篮,我自由地生长、繁殖,现在我子孙满堂。

但人类说的那句警言时时在我脑海中萦绕,挥之不去:人无远虑,必有近忧。

我也一样,有深深的忧虑,不知道哪天,人类会将我们消灭。为了死得明明白白,我从未放弃过跟随人类学习了解他们针对我们的新知识和新技术,知己知彼,才能百战不殆嘛。近年来,人类的科技发展是日新月异,他们的野心也越来越大:现在人类肝脏病学专家们发起了“慢性乙肝母婴阻断零传播”工程项目,在中国的100家医院正开展得如火如荼;世界卫生组织(WHO)敦促世界各国建立国家层面的肝炎防治体系,最终要消灭病毒性肝炎,设定的目标为:到2030年,新发慢性乙肝和丙肝减少90%,乙肝和丙肝死亡率降低65%,慢性乙肝和丙肝治疗覆盖80%的患者;另外,人类正在研发新的针对我们生命周期中侵入、复制、转录和分泌等各个环节的新药物,还有免疫调节剂类新药物。这些药物中有一些已经在做临床验证了。

形势的确不容乐观,人类已经研发出针对丙肝病毒的小分子化合药物,短时间内就可以将他们彻底清除而不复发。想想丙肝病毒兄弟们遭受的厄运,我就不寒而栗,他们的现在就是我们的将来,我能否继续顺利轮转到后世尚不得而知。现在人类已经有针对阻断乙肝母婴垂直传播的一系列措施,我要想顺利轮转到后世,必须要面对和克服以下重重困难和障碍:

1、阿雅将来必然要结婚生子,如果阿雅在生孩子之前,她的免疫系统苏醒了,开始识别和攻击我们,医生就会给她服用强大的抗病毒药物,这样把我们死死控制住,就像如来把孙悟空死死压在五指山下,只要如来在,孙悟空就永远也逃不脱。抗病毒药物就是如来,只要阿雅不自行停药,那我们也一样永世不得翻身,更别说有后世了。

2、如果阿雅的免疫系统直到阿雅怀孕时仍然处于麻痹状态,那么,医师会采取以下三种措施阻断我们的轮回:

(1)、在阿雅怀孕24-28周开始给她服用安全的抗病毒药物,如替诺福韦、替比夫定、拉米夫定,目的是打压住我们,让我们不复制,就大大降低传染给阿雅小孩的机会;

(2)、孩子出生以后会即刻肌注100-200IU的高效价乙肝免疫球蛋白,这样即使我们逃过了药物的控制,仍然会被乙肝免疫球蛋白干掉,清除出体外;

(3)、新生儿出生后24小时内尽快皮下注射大剂量乙肝疫苗,10-20ug/次,生后第1月和第6月时注射第二针和第三针,使婴儿在最短的时间内体内产生大量的抗体,避免出生后喂养和密切接触过程中传染给婴儿的机会。经过这样层层的把关和防护,我能轮回到其下一代的可能性微乎其微。

3、人类的新药将来肯定会研发出来,一旦其研发成功,就会在短时间内像秋风扫落叶样把我们彻底清除。从目前看,采用单一的药物企图消灭我们很难,将来他们可能会采取几种不同作用机制的药物来联合对付我们。

 一想到以上的困境,我对于前途就感到悲观绝望,念天地之悠悠,独呛然而涕下,真希望死亡早一点来临,以免我一世的忧伤。但夜深人静的时候,我细细思量,心中又重新充满了希望:上帝是公平的,他关闭了一扇门,又打开了几扇窗。经过了千年的轮转,我们也已经历练出顽强的生命力,只要我们不放弃自己,人类也不是那么容易能把我们消灭。


首先,我们在近几十年的日益艰辛的生存环境中锻炼出了极强意志和善变的伪装能力,就是通过基因突变,让我们的身体发生变化,这样机体的免疫系统识别不了我们,药物也不能发挥作用,从而逃避机体的免疫系统和药物的作用,比如我们针对现有的核苷类药物几乎均已有变异体,只不过是几率高低的差别。变异以后原来的单个药物拿我们没有办法,必须得换药或联合其他的药物。经常有患者因为不及时复查,没有及时发现我们的变异而导致肝脏病变加重的情况,令我们沾沾自喜。

其次,人类打压我们让我们不能复制可以,但要想彻底消灭我们,未免太盲目自大了。这还得感谢我们聪明的先祖,他们大概是预料到我族迟早会遭遇到现在的生存困境,所以在远古的时候,就在我们复制的最初环节,制造了cccDNA这个关键的模板。正是因为她,我们才可能在肝脏细胞核内深深隐藏。例如有一些患者经过治疗后血清中表面抗原(HBsAg)已经消失,甚至抗表面抗体(HBsAb)已经产生,但是肝脏中仍然可以检测出cccDNA,只要一有机会,患者免疫功能大大减弱情况下,cccDNA就可能会作为模板重新复制,到一定程度乙肝必然再次复发。人类目前的抗病毒药物对cccDNA统统没有作用,只能控制病毒复制让她逐渐耗竭,但cccDNA半寿期很长,可能需要人一辈子的时间才能耗竭完。所以尽管现在人类使用的核苷类药物十分强大,但只要一停药,绝大部分患者迟早会复发,除非患者的免疫系统足够强大能制服和消灭我们。是的,能对付cccDNA的武器恐怕只有免疫,如果人类将来在免疫调节剂研发方面大有作为,可能我们的末日才会真正来临,但免疫是个黑洞,人类在里面被迷得七晕八转,何谈容易!人类现在制服我们最多也就达到所谓的“功能性治愈”的阶段,但这时候我们伟大的英雄cccDNA可能仍在,只不过她像个隐士一样深藏不露而已。留的青山在,不怕没柴烧,我们总会有喘息复燃的机会,人类在本世纪内想彻底消灭我们可以说是难上加难。

最后,我们的杀手锏是那可爱的外衣HBsAg,即便是我们的灵魂——核心DNA已经消失了,甚至伟大的cccDNA也消失了,但HBsAg仍可以单独存在于人类的血清中。人类的科学家好像做过测算,正常情况下要将HBsAg耗竭光,平均要用50年左右的时间,那几乎就是一辈子。另外,据我所知,我们的先祖还留下了一个绝招,他们把我们编码HBsAg的基因神不知鬼不觉地混入并整合到人类肝细胞的基因组当中,这样只要人类的肝细胞基因组一复制,HBsAg也就会被源源不断地翻译释放出来,因此,要想让HBsAg彻底转阴,几乎没有可能。有时候,HBsAg会通过基因突变把自己隐藏起来,人类用通常的办法在患者的血清中根本就检测不到HBsAg的存在,而实际上我们在他们的肝脏和血液中频繁活动,导致发生他们所谓的隐匿性乙型肝炎,进而可发展为肝硬化甚至肝癌。人类只能通过体外基因扩增和肝组织免疫组化染色或原位杂交才能发现我们的存在。

一想到先祖的智慧,想想他们为我们留下的宝贵财富,我常常激动地热泪盈眶。人类要想“彻底治愈”乙肝,那将是一场旷日持久的战争!回顾历史上人类和病毒之间的战争,人类获完胜的例子并不多。所以我们有信心和人类打这一场生死存亡的战争。我们有共同的誓言:我们,乙肝病毒,绝不放弃!

我,乙肝病毒,有安乐的前世,忧患的今生,可能没有来世,但我已努力走过,没有遗憾!很喜欢人类的一句诗:天空中没有飞鸟的痕迹,而我已飞过。

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